Следи от най-стари селища на територията на Сливен са датирани към новокаменната епоха — VI хилядолетие пр.н.е. Останки от примитивни каменни сечива са открити в местността Хисарлъка — невисок хълм в града. Пак там са намерени и следи от тракийско селище около V — III век пр.н.е.- тракийска керамика и елинистични монети. Околността на днешния град Сливен е била заселена от тракийските племена асти, кабилети и селети. Тяхната независимост просъществувала до времето на Филип Македонски и Александър Велики, които ги покорили, но не за дълго. През същата епоха походи през Сливенско извършват персите, келтите и бастарните.
През 2 век пр.н.е. започват римските завоевания в Североизточна Тракия. Районът на Сливен става част от Римската империя най-вероятно около 72 — 71 г. пр.н.е, когато са покорени Кабиле и Аполония. През 46 г. пр.н.е. землището на града е включено в новосъздадената римска провинция Тракия.
Нов етап от обитаването на Хисарлъка е от началото на новата ера — II — IV век. От този период са намерени и първите писмени източници за наименованието на тогавашното селище — Туида (Суида, Цоида). Името най-вероятно е тракийско с неясно досега значение. Името е споменато и от Хиерокъл, който го определя като един от четирите града в източноримската провинция Хемимонтус (създадена като част от диоцеза Тракия при Диоклециан), освен столицата ѝ Адрианопол, а също така и от Прокопий Кесарийски в „За строежите“. За нуждите на този град е построен и римският път от Анхиало по горното течение на Тунджа до Сердика на запад.
В намерен надпис от началото на 3 век селището е наречено „тържище“ и най-вероятно е спадало към територията на града Августа Траяна, (днешен Стара Загора). Добрите икономически възможности на селището са видни и от светилището на Зевс и Аполон, което е открито на територията му.
След преместването на столицата на Римската Империя в Константинопол селището е укрепено като е издигната крепост върху хълма. Използваната техника е с триредови тухлени пояси и пристенни стълбове, които са завършвали с тухлени арки. Имало е и таен проход към реката на запад. Крепостта избягва нашествието на готите през 378 г, но е разрушена при набезите на хуните през V век. Възобновена е по време на император Анастасий I (491 — 518 г.), като новата крепост запазва плана на старата, но е значително по-укрепена. Тухлените пояси вече са петредови, добавени са и каменни стълбища на източната и южна стена. Започнат е строежът и на допълнителна защитна стена на 1,80 метра външно от основната.
Във вътрешността на града са разкопани останките на трикорабна базилика с баптистерий (пристройка към ранно християнските храмове, където са кръщавани възрастни), която е била разрушена най-вероятно от хуните и възстановена по времето на Юстиниан I. По-голяма базилика е била построена южно от крепостта, което свидетелства, че селището не се е ограничавало само до територията на укреплението (около 40 дка.), а се простира и в околната местност. От „Списъкът на Епифан“ става ясно, че градът Туида/Цоида е седалище на епископ, подчинен на Адрианополската митрополия. С последното е свързан и любопитният факт, че до това време епископско седалище е бил по-големият и богат град Кабиле (между днешните Сливен и Ямбол). През IV век най-вероятно заради близостта на двата града, които са в различни провинции, Кабиле е напуснат, а населението му преместено в Диоспол (днешен Ямбол). Седалището на епископът обаче по неизвестни причини е преместено в Туида, което много вероятно е сложило началото на пословичното съперничество между Сливен и Ямбол.
Туида/Цоида престава да съществува около 598-599 г., когато отново е разрушен, най-вероятно от авари и славяни. Съществува хипотеза, че това е станало като част от голяма битка между аварите и византийския генерал Коменциус.
Районът на гр. Сливен влиза в пределите на Първата българска държава около 705 г., като част от заселената със славяни област Загора, дадена на Тервел според договора му с византийския император Юстиниан II Ринотмет. На мястото на Туида възниква старобългарско селище, чието име е неизвестно. Началото му не е датирано, но е преди 870 г, от когато е намерен оловен печат на княз Борис-Михаил. Българите ремонтират крепостните стени, дори водопровода при северната порта. Строят се нови сгради във вътрешността, някои от които са облицовани с мраморни плочи, изработени в каменоделни ателиета в Преслав. От този период са открити няколко тухли с гравиран върху тях прабългарския знак Ипсилон, фланкиран с две хасти.
Средновековие и турско робство
Градът продължава да съществува и след унищожаването на Първата българска държава. В средата на 10 век за кратко е бил във владение на печенезите, след което започва упадък. През 1153 г. Сливен за пръв път е споменат със сегашното му име от арабския географ Идриси, който пише, че той бил „прочут още и от по-старо време“. Крепостта е напусната и престава да се използва като отбранително съоръжение през 13 век. Селището се измества на друго място, което още не е локализирано.
По време на Втората българска държава е център на духовен живот. В околностите му са построени 24 манастира, които оформяли комплекс, наричан малка Света гора.
По време на османското нашествие средновековният град и крепостите са разрушени и през 1388 г. манастирите са опожарени. Сведение за Сливен, под името Ислимие, има в турски регистри от 1609 и 1668 г. Градът е средище на силно хайдушко движение против османските поробители. Известен е като „градът на стоте войводи“. Там са родени борците за българската свобода Черньо Пехливан, Дамян войвода, Дели Миндо, Арнаут Пеньо, братя Бунарджи, Кара Съби, Христо войвода, Злати войвода, Кондо войвода, Миньо войвода, Добри войвода, Желязко Палабуюка, Добри Кръстев, Георги Трънкин, Стоян Кръстев, Панайот Хитов, Стоян Папазов, Никола Аджемов, Божил Бахов, Хаджи Димитър, Димитър Дишлиев, Георги Ченков, Илия Господинов (Гунчо войвода), Тодор Харбов и др. В качеството си на Главен свещеник на Българското опълчение отец Амфилохий от Сливен освещава Самарското знаме в Плоещ. Известни местности в Сливенската планина, свързани с хайдушкото движение са: Кушбунар, връх Българка, Габерова поляна, Джендем дере, Равна река, Гунчов кайнак, Хайдушко кладенче, Хайдушки дол, Харамията, Керемидената къшла, Матей, Рамадана, пещерата Хутула, Кална усоя, Хайдушка пътека и др.
Предосвобожденски период и възраждане
През 17 век Сливен се издига като занаятчийско средище. Градът е известен с производството на пушки, пищови, железни сечива за земеделски, занаятчийски и домашни нужди. 100 работилници произвеждат месечно 500 цеви. В чаршията всеки ден отварят врати 984 дюкяна. 35 хана приютяват гостите на града.
През Възраждането Сливен се оформя като важен търговско-занаятчийски и културно-просветен център. Градската част е разделена на жилищна, търговско-занаятчийска и административна. С усилията на Добри Чинтулов и други сливенски първенци през 1860 г. се основава читалище „Зора“. Основоположник на българското театрално дело е роденият в Сливен общественик и културен деец Сава Доброплодни, който написва първата в историята ни пиеса “Михал Мишкоед”.
През 1836 г. в Сливен е открито първото промишлено предприятие на Балканския полуостров — фабриката за текстил на Добри Желязков. През 1864 г. е открита втора такава, а през 1872 г. се създават тютюнева и спиртна фабрики.
От началото на XVI век Сливен е център на кааза, която териториално остава почти непроменена до средата на XIX век. В регистър с описи на тимари от 1792 г. за пръв път се споменава Сливенски санджак. Много сливенци участват в гръцкото национално освободително въстание от 1821–1829 г. Така например Хаджи Христо Българин е произведен в чин генерал и застава начело на християнските войски от българи, албанци, и гърци, а по-късно е избран за депутат в гръцкия парламент. Жителите на града подкрепят и Браилските бунтове, Кримската война от 1853–1856 година, като участват и в Втората българска легия 1867–1868 г. Подобно на мнозина свои съграждани Кондо бимбаши войвода от Сливен се включва в Сръбското въстание от 1804–1813 г. и благодарение на решителните му действия въстаниците превземат Белградската крепост през 1806 г. Подвизите му са възпети от Сима Милутинович в епическото произведение „Сърбиянка“. Д-р Иван Селимински, един от теоретиците на българския национализъм, създава тайно родолюбиво дружество в Сливен по подобие на гръцкото Филики етерия.
По време на руско-турската война от 1829–1830 г. Сливен е освободен от генерал И. И. Дибич — Забалкански. Тук се открива първата в българските земи руска дипломатическа мисия. След изтеглянето на руските войски повече от 15 000 души от града и околните села се изселват в южна Русия, Бесарабия, Влашко. С това Сливенско претърпява тежък демографски и икономически удар, който притъпява устрема от дотогавашното му развитие и лишава града от първенствено положение в българските земи на юг от Стара планина. При липса на толкова мащабни изселнически вълни от първата половина на 19-и век, и предвид възпроизводителната динамика сред българите, Сливен днес би имал в пъти по-голямо население. Жителите на Сливен се включват активно в църковно-националната борба. През 1859 г. сливенци изгонват гръцкия владика, а Сливенска епархия влиза границите на създадената на 28 февруари 1870 г. Българска екзархия. Първият духовен водач на епархията е Н. В. Преосвещенство митрополит Серафим, който е посрещнат възторжено в града на 3 юли 1873 г.
През Априлското въстание — 1876 г. Сливен е център на Втори революционен окръг, с главен апостол Иларион Драгостинов и помощник-апостоли Стоил Вучков, Георги Обретенов и Георги Икономов. Председател на окръга е Нено Господинов, подпредседател — Димитър Кукумявков, касиер — Петър Каракостов, секретар — Георги Киряков. За знаменосец на въстаниците е избран Стефан Серткостов, а Петрана Обретенова извезва въстаническото знаме. Макар по време на Руско-турската освободителна война от 1877–1878 г. край града да не се водят сражения, 800 дюкяна и 100 къщи в центъра му са опожарени. Особени заслуги за спасяването на Сливен и редица селища и чифлици в региона от пълен погром има Н. В. Преосвещенство митрополит Серафим. Историческата истина налага да се спомене и застъпничеството на сливенския мютесариф пред главнокомандващия турските войски в Тракия. На 4 януари 1878 г. руските войски освобождават Сливен от 5-вековно турско робство.
П. Р. Славейков редактира първия брой на сливенския вестник „Българско знаме“ през 1879 г.
През 19 век градът е окръжен център и е един от най-големите градове в България с над 20 000 души население, по-голямата част от които българи. По това време в Сливен има 22 махали: Мангърска, Делибалта, Кафтанджийска, Кокошарска, Славчева, Коручанска, Драгойчева, Овчарска, Хадживълкова, Попска, Ескинамазгях, Хаджи Яхя и др.
Стари названия на Сливен са: Савулен, Туида, Ислимие, Истилифинус, Селимно, Свилне, Сливно, Сливне. Всеки, който е минавал край Сливен, е виждал Сините камъни, които се издигат като стена над града. Гледката е описана още от Константин Иречек. Това е мястото на сливане на планината с полето. Други твърдят, че името на селището идва от сливането на трите реки преминаващи през града — Асеновска, Новоселска и Селишка. Според някои тази версия е малко вероятна, тъй като две от трите реки са били извън града, който преди Освобождението е бил с население около 20 000 души, а застроените му граници са били до днешните квартали Клуцохор (Кадакьой, Критохори), Комлука и Ново село (Йенидже, Неохори).
